|
Главная Аналитика Система фармаконадзора.Взгляд экспертов всемирной организации здравоохранения

Система фармаконадзора.Взгляд экспертов всемирной организации здравоохранения

E-mail Печать PDF

В последние десятилетия на мировом фармацевтическом рынке проводится активная работа по гармонизации и взаимному признанию нормативных документов и законодательных актов, направленных как на обеспечение качества, безопасности и эффективности лекарственных средств (ЛС), так и на устранение препятствий в международной торговле.

30–31 мая 2003 г. на базе Лечебно-реабилитационного центра для участников ликвидации аварии на ЧАЭС им. В.Т. Гуца (с. Капитановка Киевской области) проводился семинар «Проблемы безопасности лекарственных средств при медицинском применении в Украине», организованный МЗ Украины и ГП «Государственный фармакологический центр» (ГФЦ) МЗ Украины при участии Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств. Подробно ход семинара освещался в «Еженедельнике АПТЕКА», № 22 (393) от 9 июня 2003 г.

Помимо отечественных специалистов в области клинических исследований ЛС и фармаконадзора на семинаре с докладом «Фармакологический надзор в динамике. Развитие на современном этапе» выступил Рональд Мейбум, медицинский советник центра ВОЗ по мониторингу ЛС (г. Упсала, Швеция), старший исследователь отдела фармакоэпидемиологии университета Утрехт, Нидерланды. Он затронул несколько проблем, связанных с системой фармаконадзора, о подходах и рекомендациях ВОЗ в отношении мониторинга ЛС и внедрения системы фармаконадзора в странах — претендентах на вступление в ЕС.


Рональд Мейбум, медицинский советник центра ВОЗ по мониторингу ЛС (г. Упсала, Швеция), старший исследователь отдела фармакоэпидемиологии университета Утрехт, Нидерланды

В начале своего доклада Рональд Мейбум отметил, что в настоящее время основными путями решения проблемы предупреждения осложнений при применении ЛС являются регистрация, производство и размещение на фармацевтическом рынке новых качественных, эффективных и безопасных ЛС. Однако на этапе доклинического и клинического исследования ЛС невозможно выявить и убедительно доказать наличие всех потенциально возможных побочных реакций (ПР) ЛС. Поэтому, как считают эксперты ВОЗ, необходимой является система оптимального контроля за безопасностью ЛС в пострегистрационный период, получившая название «фармакологический надзор» (фармаконадзор).

Система фармаконадзора необходима не только для потребителей ЛС, но и для их производителей, поскольку она является неотъемлемой частью системы сертификации ЛС для международной торговли, разработанной ВОЗ.

По определению ВОЗ (2002 г.), «фармаконадзор» или «мониторинг лекарственных средств» — это комплекс научных знаний и мероприятий, связанных с обнаружением, оценкой, анализом и предотвращением ПР ЛС и любых других неблагоприятных последствий использования ЛС у человека.

Термин «фармаконадзор» может иметь несколько значений:

Система спонтанных сообщений. Термин «фармаконадзор» чаще всего используется для обозначения этого понятия.

Регуляторная система для сбора, оценки и реагирования на поступившую информацию («управление риском»).

Область клинической медицины, занимающаяся диагностикой и лечением неблагоприятных реакций использования ЛС.

Комплекс мероприятий, направленных на повышение качества назначения и использования ЛС.

Долгосрочная научная оценка терапевтической значимости лицензированных ЛС.

Исходя из этого, система спонтанных сообщений является «рабочим инструментом» фармаконадзора.

Функции фармаконадзора направлены на обеспечение рационального и безопасного использования ЛС:

выявление и изучение ПР;

оценка степени риска использования препарата;

оценка степени эффективности препарата;

определение соотношения польза/вред;

распространение выявленной информации.

Таким образом, определение и изучение ПР позволяет измерить риск, связанный с ними. Кроме того, наряду с изучением вреда ЛС при помощи системы фармаконадзора можно изучать его эффективность и в дальнейшем использовать эту информацию.

В 80-е годы минувшего столетия, прежде всего благодаря усилиям ВОЗ, был сформирован и утвержден комплексный подход к решению проблемы безопасности ЛС, позитивно воспринятый национальными службами здравоохранения всех стран мира. Он включал обоснованные экспертами ВОЗ обзоры схем применения ЛС, пути выявления новых и редко возникающих ПР, а также методологии проверки гипотез развития ПР и причинно-следственной связи между применением ЛС и их отрицательным влиянием на здоровье с привлечением соответствующих контингентов больных.

Согласно определению, принятому в 1969 г. экспертными группами Национальных центров всего мира, побочная реакция на лекарственное средство (ПР ЛС) — это опасная для организма и непреднамеренная реакция, наблюдаемая у человека при использовании препарата в обычных дозах в целях профилактики, диагностики или лечения заболевания или для коррекции нарушений физиологических функций.

Непредвиденная побочная реакция — ПР, характер и степень проявления которой не соответствуют имеющейся информации о ЛС в листке-вкладыше и/или инструкции для его медицинского применения.

Следует отметить, что ПР — это не обобщенная группа заболеваний, как, например, ревматические или инфекционные заболевания, а обширная и неоднородная группа различных симптомов и синдромов, объединенных на основании имеющейся причинно-следственной связи между приемом ЛС и наблюдаемым явлением.

По данным K.M. Nelson, R.L. Talbert (Pharmacotherapy, 1996; 16: 701), 16,2% причин госпитализации были связаны с приемом ЛС. Из них 54,8% — в результате несоблюдения правил назначения препаратов , а также неправильного лечения, 32,9% — развития ПР, 12,3% — передозировки ЛС; 49,3% случаев госпитализации можно было избежать.

По данным ВОЗ, среди причин смерти ПР ЛС занимают 5-е место в мире после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, заболеваний дыхательной системы и травм.

В 1964 г. вступила в действие первая международная программа ВОЗ (WHO, 1972) по мониторингу ПР ЛС. В 60 странах мира были созданы Национальные центры, которые сотрудничают в рамках этой программы. Экспертами ВОЗ были выявлены основные факторы, вследствие которых возникают ПР ЛС:

1. Не связанные с действием ЛС:

особенности организма больного (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, специфика течения заболевания, вредные привычки);

специалист, осуществляющий фармакотерапию, экология, условия работы и др.

2. Связанные с действием ЛС:

особенности клинико-фармакологической характеристики ЛС;

адекватность выбора ЛС;

способ применения ЛС;

взаимодействие ЛС при полипрагмазии.

Были выделены группы ПР ЛС: аллергические, токсические, местные, вследствие взаимодействий ЛС, вследствие отмены ЛС, тератогенные, канцерогенные.

Результаты ретроспективного анализа 107 публикаций по фармаконадзору в Нидерландах за 1996 г. свидетельствуют, что 2/3 всех ПР ЛС могут быть разделены на несколько групп: анафилактические реакции — 10%, гепатиты — 13%, изменения крови — 10%, поражения нервной системы — 16%, взаимодействия различных ЛС — 13%.

В настоящее время определены принципиальные формы сбора и анализа информации о ПР ЛС как на регистрационном, так и на пострегистрационном этапах (Лоуренс Д.Р., Бенит П.Н., 1991):

официальные клинические испытания,

эпидемиологические исследования,

система регистрации отдельных сообщений о ПР,

общенациональные статистические исследования,

контролируемые клинические исследования.

Все указанные формы сбора информации, рекомендованные ВОЗ, имеют свою специфику при непосредственном получении сообщений и исходя из цели исследования (Дюкс М., 1995).

Для внесения ясности о функциях фармаконадзора Р. Мейбум предложил провести сравнительный анализ научных исследований с наблюдением, являющимся главным методом данной системы. Научное исследование имеет четко определенную цель для решения научного вопроса, в то время как цель наблюдения заключается в поиске неизвестного и непредвиденного, круг вопросов не очерчен и очень широк. Организация научного исследования направлена на решение существующей и четко определенной задачи. Наблюдение же служит для генерации и постановки новых задач. В научных исследованиях используют установленные методы (клинические испытания), при наблюдении могут быть использованы исследовательские, дискуссионные методы. Фармаконадзор находится на ранней стадии развития, иногда используя экспериментальные, не установленные до конца методы. Наиболее важным отличием является то, что научные исследования ограничены во времени, месте, препаратах и населении. Наблюдение же является продолжительным процессом, позволяет охватить все население и все препараты.

К основным методам фармаконадзора относятся:

Спонтанные сообщения — привлечение населения; проведение контроля за ПР всех ЛС, которые разрешены для медицинского применения в стране; сроки изучения ПР не ограничены; наличие возможности распределения пациентов по соответствующим группам; существенно не нарушается естественный ход событий; незначительные затраты на исследование.

Рецептурный мониторинг — систематический сбор и анализ рецептов, выписываемых на новое ЛС; установление контакта с врачом, который лично сообщает о действии препаратов.

Активный мониторинг стационаров — сбор демографических, социальных и медицинских данных относительно всех госпитализированных пациентов.

Взаимосвязь записей — автоматизированная база данных, включающая их обработку для подтверждения причинно-следственной связи между применением ЛС и ПР ЛС и установления новых и важных ПР ЛС.

Система спонтанных сообщений — главный источник информации системы фармаконадзора.

Система спонтанных сообщений — действующая на всей территории страны систематизированная система предоставления медицинскими работниками информации о предполагаемых ПР ЛС.

Основным принципом системы спонтанных сообщений является то, что случаи независимого сообщения о ранее неизвестных и непредвиденных одинаковых побочных и нежелательных реакциях, обусловленных применением ЛС, могут быть серьезным сигналом для системы фармаконадзора, в задачи которой входит оценка этого сигнала и определение его важности.

Сообщение о случае ПР ЛС — сообщение, поступившее от лечащего врача о выявленном у пациента нарушении здоровья, предположительно обусловленном применением ЛС. Сообщение должно содержать полную и достоверную информацию как о состоянии здоровья пациента, так и об используемом ЛС. Указанная информация строго конфиденциальна, поэтому врач, направивший сообщение, должен соблюдать врачебную тайну.

Для индивидуального сообщения о случае ПР ЛС имеют значение такие параметры:

значимость наблюдения (выявление неизвестной ранее ПР, серьезной ПР, наблюдение за новым ЛС);

кодирование и маркировка информации (правильная терминология ПР ЛС, классификация ЛС);

качество документации (материальная обеспеченность, полнота информации, тщательная ее проверка, последующее наблюдение за состоянием пациента);

последующее наблюдение за исходом ПР ЛС;

определение причинно-следственной связи.

Сообщение о случае ПР ЛС обязательно должно содержать информацию о пациенте, ПР, используемом ЛС, первоисточнике. Информация о пациенте должна включать инициалы пациента, дату рождения, пол, возрастную группу, идентификацию случая для дальнейшего наблюдения за пациентом, поскольку информация о нем и о случае ПР ЛС является строго конфиденциальной. Информация о ПР должна включать не только диагноз или определенный термин, но и детальное описание ПР, включая ее непосредственное проявление и краткое описание всей клинической информации, которая может касаться выявленной ПР (анамнез заболевания, по поводу которого назначалось подозреваемое ЛС, клинические симптомы, лабораторные данные, диагнозы, лечение). Копии выписок из амбулаторной карты или истории болезни по возможности прилагаются к карте. В описание ПР также должна быть включена и предполагаемая причина ее развития, исход, временная связь. Информация о подозреваемом в ПР ЛС должна включать название препарата, его активные компоненты, групповую принадлежность, используемую дозу препарата, путь введения, интервалы между введениями, длительность применения, а также медицинские показания к применению препарата. Информация об источнике должна содержать фамилию, адрес, организацию и квалификацию репортера.

В спонтанные сообщения должны быть включены:

1. Все серьезные ПР, а также все не являющиеся серьезными, но неизвестные ранее и незарегистрированные компанией-производителем ЛС. Особое внимание необходимо уделить новым недавно вышедшим на рынок ЛС.

2. Все серьезные ПР, включая уже известные и опубликованные. К серьезным ПР относятся:

смерть и угрожающие жизни состояния;

госпитализация (краткосрочная или длительная);

стойкая утрата трудоспособности;

привыкание к препарату и развитие зависимости;

врожденные аномалии;

необходимость медицинского вмешательства в целях предупреждения постоянных или временных повреждений.

3. Неожиданное и неизвестное ранее благоприятное воздействие лекарственного препарата (новая возможность применения).

4. Неожиданное отсутствие эффекта при применении препарата.

Неожиданное отсутствие эффекта при применении ЛС может быть вследствие различных причин:

фальсифицированные, генерические препараты, препараты низкого качества;

неправильное и неуместное использование лекарственного препарата;

взаимодействие с другими препаратами либо продуктами питания;

развитие устойчивости, снижение чувствительности к ЛС.

Во всех упомянутых случаях длительное наблюдение за применением ЛС имеет большое значение, так как официальные клинические испытания по оценке безопасности и эффективности ЛС ограничены во времени и численности пациентов и позволяют выявить только часто встречающиеся ПР и/или случаи отсутствия эффективности ЛС.

Группы ЛС, заслуживающие особого внимания: для лечения онкологической патологии; противовирусные (особенно для лечения ВИЧ); противосудорожные; для лечения тропических заболеваний; растительного происхождения; препараты крови.

Категории пациентов, заслуживающие особого внимания и тщательного наблюдения: дети; беременные; лица пожилого возраста; пациенты с тропическими заболеваниями; лица неудовлетворительного питания.

Как отметил Р. Мейбум, главная функция системы фармаконадзора — определение сигнала.

Сигнал — это информация о возможной причинно-следственной связи между ПР и приемом ЛС, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточно информативными, и которую предоставляет в Центр по фармаконадзору и заказчику врач. Сигнал должен состоять из данных, гипотезы и доводов, подтверждающих гипотезу либо опровергающих ее.

В конце 70-х — начале 80-х гг. был разработан ряд методик для изучения причинно-следственной связи между ПР и приемом ЛС. Эксперты ВОЗ выявили, что в 12 европейских странах применяли различные методики оценки, но при более тщательном их изучении были определены 4 оценочных критерия, положенных в основу этих методик:

установление причинно-следственной связи между введением ЛС и развитием ПР;

фармакологические качества ЛС (свойства, предварительная информация о побочных эффектах);

клинический аспект (характерные симптомы и синдромы, изменение лабораторных данных);

вероятность других причин развития ПР или их исключение.

Общая модель методик заключалась в разделении вопросов, касающихся определения причины развития ПР, на основные группы, которые в свою очередь разделялись на подгруппы. Каждый ответ на вопрос подгруппы предполагает 3 варианта ответа (да, нет, не знаю), каждый из которых оценивается определенной суммой баллов. Исходя из ответов, составляется общая сумма баллов, автоматически приравниваемая к определенной причинной категории. Исходя из причинной категории, выделяют такие ПР:

• достоверная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей и возникающие при приеме ЛС, которые, однако, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических веществ, регрессирующие после отмены ЛС и возникающие при его повторном назначении;

• вероятная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей и возникающие при приеме ЛС, но вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, регрессирующим после отмены ЛС, и при повторном назначении данного ЛС факт их повторного возникновения неизвестен;

• сомнительная — клинические проявления, включающие изменения лабораторных показателей, возникающие при отсутствии четкой связи со временем приема ЛС. Причиной возникновения этой реакции могут быть другие факторы (прием других ЛС, сопутствующие заболевания, химические вещества и т.д.);

• условная — клинические проявления, в том числе изменения лабораторных показателей, которые отнесены к ПР, но требующие дополнительных данных для точной оценки.

ПР, которая не поддается классификации (не подлежащая сообщению) — сообщение о ПР, возникновение которой подозревается, но которую нельзя оценить из-за наличия противоречий в этой информации, а также проверить или дополнить ее.

Оценка причинной связи может:

уменьшить количество разногласий среди экспертов;

классифицировать вероятные причины в различных сообщениях о случае возникновения ПР ЛС;

отметить значимые сообщения о случае возникновения ПР ЛС (из-за большого объема предоставляемой информации становится возможным оценить, важны ли сообщаемые в отчете сведения или нет);

улучшить образовательный аспект системы спонтанных сообщений.

Оценка причинной связи не может:

точно воспроизвести повторяющиеся количественные изменения вероятных причин возникновения ПР;

отличить значимые случаи от незначимых (для использования в научных и регуляторных целях);

доказать взаимосвязь между приемом препарата и ПР (обычно эта взаимосвязь гипотетична, требует дальнейшего изучения);

оценить значимость ЛС в развитии ПР;

изменить неуверенность на уверенность.

Р. Мейбум подчеркнул: «Для того, чтобы сигнал имел практическую ценность и был полезен для постановки определенной цели, необходимо тесное сотрудничество между национальными центрами, фармацевтическими компаниями, практическими медицинскими работниками и потребителями (внутренняя и внешняя коммуникация), поскольку обмен информацией выполняет регуляторную и информационную функцию (научные публикации, периодические журналы)». Очень важна инициация дальнейшего изучения сигнала. В результате оценки сигнала и его дальнейшего изучения устанавливаются дополнительные фармакологические сведения (метаболиты, рецепторы), новые дозы и показания, взаимодействие и сочетанное использование ЛС. Также выявляются такие скрытые проблемы, как:

злоупотребление ЛС и неправильное их использование;

фальсифицированные и субстандартные препараты;

ПР, наблюдаемые у некоторых категорий пациентов, не участвующих в клинических испытаниях (дети, лица пожилого возраста, беременные);

проблема самолечения, актуальная для многих стран, в том числе и Украины;

применение ЛС растительного происхождения и ЛС, используемых в народной медицине;

недостаточное наблюдение за вакцинами, препаратами крови;

контроль за продвижением препаратов на фармацевтическом рынке, рекламой.

Суммируя преимущества и недостатки системы спонтанных сообщений, Р. Мейбум отметил прежде всего ее эффективность в настоящее время. Еще 20 лет назад система рассматривалась скорее всего как формальная. За последние годы с ее помощью во всем мире было выявлено большое количество ПР ЛС. Еще одним преимуществом является возможность наблюдения за всем населением страны, всеми используемыми ЛС. Наблюдение может быть продолжительным и постоянным, не лимитированным во времени. При использовании данного метода отмечается тенденция к выявлению редко возникающих ПР, которые невозможно выявить при проведении клинических испытаний. Метод не требует больших затрат на создание сложной инфраструктуры, а необходимо лишь налаживание связей с работниками здравоохранения. Система спонтанных сообщений может быть методом выбора в странах, где существуют проблемы с финансированием.

Как и любая другая, система спонтанных сообщений имеет свои недостатки:

Все сообщения основываются только на подозрении, что создает потенциальный конфликт, так как регуляторные органы нуждаются в проверенных фактах для принятия законных мер. А на основании только лишь одного подозрения очень сложно применить какие-либо правовые меры.

Большой объем информации остается не сообщенным. Эта проблема существует также и в странах с развитой инфраструктурой. Последние данные ВОЗ свидетельствуют о том, что даже в развитых странах было сообщено только о 5% серьезных ПР. Справедливость этого очень сложно оценить, так как проблема недостаточной информации очень многогранна и может касаться также необъективных причин. Границы данной проблемы неизвестны. Результатами приуменьшения информации являются уменьшение надежности системы в результате отсрочки в определении сигнала из-за малых наблюдаемых популяций, отсутствии качественной оценки, трудности сравнения лекарственных препаратов, недооценке частоты встречаемости ПР ЛС. Вследствие этого система не может обеспечить уровень безопасности медикаментов.

Система спонтанных сообщений не может определять частоту возникновения ПР. Для принятия решения, является ли ПР недопустимо частой, требуется длительный период. Система не может дать качественную оценку препарату, так как причину ПР подозревают, но не утверждают.

Сравнительная характеристика ЛС очень затруднительна, так как система не доказывает взаимосвязь между ЛС и наблюдаемой ПР, а лишь предоставляет сигнал о наличии этой взаимосвязи. Для доказательства гипотезы и оценки сигнала очень часто необходимы дополнительные исследования.

Р. Мейбум еще раз подчеркнул, что многие ПР обнаруживаются после одобрения ЛС для применения в медицинской практике. Заболевания и патологические состояния, вызванные ЛС, являются основными причинами смерти во всем мире. По данным J. Ebbsen J, et al. (Arch Intern Me 2001; 161: 2317–23), 18% смертных случаев в госпиталях связаны с приемом ЛС (48% — непосредственно, 51% — косвенно). Эксперименты на животных имеют ограниченную значимость для оценки безопасности ЛС и прогнозирования частоты ПР. Клинические испытания ограничены во времени и по числу пациентов, являются «искусственными», так как имеют четкие условия проведения: категории пациентов, участвующих в исследовании; ограниченное количество применяемых медикаментов, сопутствующих заболеваний. Таким образом, проводимые клинические испытания мало показательны для использования в реальной жизни, так как редкие и отсроченные ПР зачастую остаются незамеченными. Приведенные предпосылки являются основанием для внедрения действенной системы фармаконадзора в целях более широкого изучения проблемы ПР ЛС.

В заключение Р. Мейбум отметил перспективы системы фармаконадзора. Система фармаконадзора находится на сравнительно ранней стадии развития. Необходимо дальнейшее совершенствование системы спонтанных сообщений, разработка новых методов и систем по следующим направлениям:

планируемое наблюдение;

сбор и обработка данных;

автоматическое генерирование сигнала;

проверка сигнала;

количественная оценка.

Улучшение связей с медицинскими работниками, создание элементов системы фармаконадзора в госпиталях и разработка других перспектив развития позволят системе фармаконадзора стать «наукой о терапевтической оценке».

Елена Кучерук
Фото Евгения Чорного